Nitrosamines : comprendre le risque cancérogène et les stratégies de contrôle
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Depuis la crise des sartans en 2018, la détection des nitrosamines a mis en évidence des failles systémiques dans l’identification des voies de contamination au sein de la chaîne d’approvisionnement pharmaceutique.
En tant qu’impuretés appartenant à la « cohort of concern » selon ICH M7(R2), les nitrosamines présentent une puissance cancérogène exceptionnelle. Leur mécanisme d’action repose sur une activation métabolique conduisant à la formation d’adduits. Si ces lésions échappent aux systèmes de réparation cellulaire, elles peuvent entraîner des mutations génétiques irréversibles et initier un processus de cancérogenèse.
Avec une TD50 typiquement inférieure à 1,5 mg/kg/jour, cette toxicité extrême empêche l’application du Seuil de Préoccupation Toxicologique (TTC) standard de 1 500 ng/jour défini dans l’ICH M7(R2).
Dose Journalière Acceptable (AI) et évaluation de la puissance cancérogène
La sécurité des patients est assurée par l’établissement d’une Dose Journalière Acceptable (Acceptable Intake – AI), calculée pour correspondre à un risque théorique supplémentaire de cancer de 1 sur 100 000 sur une exposition de 70 ans.
Pour les composés disposant de données suffisantes, l’AI est dérivée par extrapolation linéaire à partir de la TD50 la plus conservatrice issue des espèces les plus sensibles. Pour les NDSRI (nitrosamines liées au principe actif) ne disposant pas de données in vivo, l’approche CPCA (Carcinogenic Potency Categorisation Approach), recommandée par l’EMA, est appliquée. Cette méthode classe les nitrosamines en cinq catégories de puissance selon des caractéristiques structurelles influençant l’activation métabolique.
À défaut, un Test d’Ames Amélioré (EAT) négatif peut permettre de justifier l’application d’une limite de 1 500 ng/jour.
Sources et formation des nitrosamines
La maîtrise de ces impuretés exige une stratégie rigoureuse. La formation des nitrosamines résulte généralement de la combinaison d’amines avec des agents nitrosants en conditions acides.
Les sources identifiées incluent notamment :
Des solvants contaminés ou dégradés
Des nitrites présents dans les excipients
Stratégie de gestion du risque
La gestion du risque repose sur trois étapes principales :
L’évaluation proactive
Les tests de confirmation
La mise en œuvre de CAPA (actions correctives et préventives)
Conformément à l’ICH M7, une omission de spécification peut être envisagée si les niveaux sont systématiquement ≤ 10 % de l’AI. Un contrôle lot par lot est requis lorsque les niveaux se situent entre 30 % et 100 % de l’AI.
En cas de présence de multiples nitrosamines, des stratégies de sommation doivent garantir que le risque cumulé ne dépasse jamais le seuil de 1 sur 100 000.
Options d’atténuation
La reformulation peut constituer une stratégie efficace de réduction du risque. L’ajout de pièges à nitrites ou l’ajustement du pH permet de ralentir les réactions de nitrosation. Dans certains cas, ces modifications peuvent bénéficier de procédures simplifiées et éviter la réalisation de nouvelles études de bioéquivalence.
Expertise CEHTRA
Chez CEHTRA, nous mobilisons notre expertise en toxicologie ainsi que nos outils QSAR pour accompagner nos partenaires dans la qualification de ces impuretés.
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