Avis de l'EFSA sur la berbérine, les protoberberines et plantes contenant ces substances : comprendre le draft pour participer au dialogue.
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En janvier 2026, le Panel sur la Nutrition, les Nouveaux Aliments et les Allérgènes (NDA) de l’EFSA a endossé un draft d’opinion sur la sécurité des préparations végétales contenant de la berbérine. Ce document de 195 pages, soumis à consultation publique, constitue une étape majeure dans l’encadrement réglementaire d’un alcaloïde isoquinoline largement utilisé dans les compléments alimentaires à visée métabolique (glycémie, lipides, poids corporel) à travers l’Europe.
Cet article propose une lecture factuelle et structurée du draft, suivie d’une analyse des zones d’incertitude et des leviers dont disposent les acteurs industriels pour s’inscrire activement dans le dialogue réglementaire avant l’opinion finale.
Contexte et périmètre de l’évaluation
La saisine fait suite à l’avis de l’ANSES publié en 2019, qui avait identifié des préoccupations liées à la consommation de compléments alimentaires à base de plantes contenant de la berbérine : troubles gastro-intestinaux, hypoglycémie, hypotension, interactions médicamenteuses. La Commission Européenne a activé la procédure de l’article 8(2) du Règlement (CE) n° 1925/2006 et demandé à l’EFSA de répondre à deux questions centrales :
Existe-t-il un lien entre la consommation des préparations listées et un effet indésirable pour la santé ?
Peut-on définir un apport journalier sans risque pour la population générale et les sous-groupes vulnérables ?
Le mandat couvre treize espèces et parties de plantes spécifiques : Berberis aquifolium, B. aristata et B. vulgaris (racine, écorce), Chelidonium majus (parties aériennes), Coptis japonica, C. teeta et C. trifolia (rhizomes), Coscinium fenestratum (racine, tige), Hydrastis canadensis (rhizome, racine), Jateorhiza palmata (racine), Phellodendron amurense (écorce), Thalictrum flavum (racine) et Tinospora sinensis (racine, tige, feuille).
L’évaluation porte sur les préparations dans leur intégralité, et non sur la seule berbérine. Trois lignes de preuves ont été intégrées : les données sur la berbérine substance isolée, les données sur les autres alcaloïdes protoberberines présents dans ces plantes, et les données propres à chaque préparation végétale. Sont explicitement exclus du champ : l’analyse bénéfice-risque, les médicaments, et les formes synthétiques de berbérine (relevant du Règlement Novel Food).
Les conclusions de l’EFSA par endpoint toxicologique
Génotoxicité
Berbérine (substance isolée)
L’EFSA conclut à des preuves convaincantes de génotoxicité in vitro pour la berbérine. Des mutations géniques ont été observées dans le test HPRT sur cellules murines et dans le test d’Ames (TA98 de S. typhimurium), uniquement sans activation métabolique, suggérant un potentiel mutagène direct. Des effets clastogènes et/ou aneugènes ont été rapportés dans deux tests du micronoyau in vitro sur cellules de mammifères. Les mécanismes identifiés incluent des effets d’intercalant de l’ADN, l’inhibition des topoisomérases I et II, l’induction de cassures simple et double brin, ainsi que des dommages oxydatifs à l’ADN. La berberrubine, principal métabolite de phase I, inhibe également la topoisomérase II. Les données in vivo restent non concluantes : une seule expérience chez la souris n’a pas permis de confirmer ces effets, et le Panel souligne la nécessité de vérifier la génotoxicité au niveau des sites de premier contact comme le tractus gastro-intestinal et le foie.
Autres protoberberines
Le Panel considère que les autres protoberberines présentes dans les préparations végétales peuvent partager ce potentiel génotoxique en raison de leur forte similarité structurale avec la berbérine. Les modèles QSAR prédisent une mutagénicité pour la berbérastine, columbamine, épiberbérine, jatrorrhizine, palmatine, stephabine et plusieurs autres, tandis que les données expérimentales restent très éparses et non concluantes, avec seulement quelques signaux isolés pour la coptisine et la palmatine.
Alcaloïdes spécifiques de Chelidonium majus
La sanguinarine et la chélerythrine, présentes dans C. majus, posent des préoccupations génotoxiques propres, indépendantes de la berbérine, avec preuves de dommages chromosomiques et à l’ADN in vivo pour la sanguinarine et prédictions QSAR pour la chélerythrine. Ces alcaloïdes, non protoberberines, constituent une préoccupation additionnelle.
Cancérogénicité
L’EFSA établit une preuve de cancérogénicité chez les rongeurs pour les préparations de rhizome/racine de H. canadensis. Deux études Tier 1 montrent une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle et femelle, et une tendance positive chez la souris mâle. La consommation de ces préparations représente donc un risque cancérogène pour l’humain, même si le mécanisme exact reste non élucidé. Un rôle génotoxique de la berbérine ou de ses métabolites est possible mais non confirmé in vivo. Pour les 12 autres espèces évaluées, aucune donnée n’est disponible.
Hépatotoxicité
Berbérine (substance isolée)
L’hépatotoxicité ne peut être établie sur la base des études disponibles. Les études de 90 jours chez le rat (156 mg/kg/j) et les études de toxicité pour le développement n’ont pas montré de dommages hépatiques, et seuls deux cas isolés d’élévation des transaminases ont été rapportés dans des essais cliniques. La berberrubine a montré des signes d’hépatotoxicité dans une étude de 42 jours chez le rat à 100 mg/kg/j.
H. canadensis
Les études subchroniques Tier 1 (90 jours) désignent le foie comme l’organe cible principal, avec le rat comme espèce la plus sensible. Des augmentations du poids hépatique apparaissent dès la plus faible dose testée (255-260 mg/kg/j), accompagnées à doses plus élevées d’hypertrophie hépatocellulaire quasi généralisée. Ces résultats, cohérents avec les données de cancérogénicité, montrent une toxicité dose-dépendante. L’EFSA note que la berbérine n’est probablement pas le constituant responsable, l’hépatotoxicité survenant à des doses bien plus faibles que celles utilisées pour la berbérine seule.
C. majus (parties aériennes)
Les préparations de parties aériennes sont associées à 43 cas d’hépatotoxicité idiosyncrasique humaine, avec un ictère prédominant. La latence varie de quelques semaines à plusieurs mois, rendant le lien de causalité difficile à établir. Ce type de réaction est imprévisible, ne suit pas de relation dose-réponse et ne peut être reproduit de manière fiable en laboratoire.
Toxicité développementale et reproductive
La berbérine a montré des signes de toxicité maternelle et fœtale chez le rat et la souris, avec une NOAEL maternelle de 223 mg/kg/j chez le rat et une NOAEL fœtale de 666 mg/kg/j chez la souris. Ces données sont de qualité Tier 2. Pour l’ensemble des préparations végétales, les informations sont quasi-inexistantes et aucune étude de toxicité reproductive n’est disponible, ce qui constitue une lacune critique.
Toxicité systémique (doses répétées)
Aucune étude de toxicité à doses répétées conforme aux guidelines OCDE et BPL n’est disponible pour la berbérine seule, empêchant l’établissement d’un point de référence réglementaire. Pour la majorité des autres espèces, les profils de toxicité générale sont largement inconnus. Les études disponibles sont de qualité Tier 2 à 3 et présentent des limitations comme le matériel de test mal décrit, le nombre réduit d’organes évalués ou des rapports incomplets.
Interactions médicamenteuses
La berbérine inhibe le CYP3A4 et possiblement les CYP2D6 et CYP2C9. Les préparations de H. canadensis montrent également une inhibition des CYP3A et CYP2D6 et un effet potentiel sur les transporteurs intestinaux d’influx (OCTs), la (−)-β-hydrastine contribuant significativement à ces interactions. Les préparations contenant de la berbérine peuvent donc interagir avec de nombreux médicaments, dont anticoagulants, statines, antidiabétiques et antiarythmiques.
Effets gastro-intestinaux
Supplements containing berberine may cause constipation, diarrhea, nausea, or abdominal pain, the most systematically observed signal in clinical trials, at doses of 400-1500 mg/day.
Hypoglycémie, hypotension, immunotoxicité
Contrairement aux préoccupations antérieures, aucune preuve d’hypoglycémie, d’hypotension ou d’immunotoxicité n’a été relevée dans les études animales ou humaines disponibles.
Conclusion du Panel NDA
La conclusion du Panel est: « Les données disponibles ne permettent pas d’établir un apport sûr pour aucune des préparations végétales des espèces incluses dans l’évaluation. »
Cette conclusion s’applique à l’ensemble des treize espèces et parties de plantes du mandat. Elle repose sur deux types de déterminants : des signaux de danger avérés (génotoxicité in vitro, cancérogénicité d’H. canadensis, l’hépatotoxicité idiosyncrasique de C. majus) et une insuffisance massive de données pour la grande majorité des espèces.
Zones grises et leviers d’action pour les industriels
Si la conclusion du Panel est sévère, une lecture attentive du draft révèle un écosystème d’incertitudes scientifiques substantielles, et donc un espace réel pour le dialogue et la production de données complémentaires. L’EFSA elle-même détaille dans la section 6 un échéancier structuré (étapes 1 à 4) des informations nécessaires pour aller vers une opinion finale plus différenciée.
La question de la pertinence in vivo des signaux génotoxiques in vitro
La génotoxicité in vitro de la berbérine est le pilier central de la préoccupation du Panel. Mais le draft lui-même souligne une tension méthodologique majeure : la berbérine présente une faible biodisponibilité systémique. L’absorption intestinale est limitée, le métabolisme intestinal est prédominant, et l’exposition systémique réelle est faible, les formes prédominantes dans la circulation étant les métabolites de phase II (glucuro- et sulfoconjugués).
Or, l’intégralité des preuves de génotoxicité repose sur des systèmes in vitro utilisant la berbérine en forme libre, à des concentrations qui ne reflètent pas nécessairement l’exposition tissulaire réelle en conditions d’usage. L’EFSA en est consciente et stipule explicitement que des résultats négatifs in vivo ne seront considérés comme valides que si l’exposition du tissu cible est démontrée (mesures toxicocinétiques dans le plasma et les homogénats tissulaires).
Dans ce contexte, des données solides de toxicocinétique tissulaire couplées à des études in vivo bien conçues pourraient changer substantiellement la lecture du risque génotoxique..
L’effet matrice : on n’évalue pas la berbérine, on évalue une préparation
Une des zones grises les plus importantes du draft concerne l’effet matrice des préparations végétales. L’EFSA a fait le choix méthodologique d’évaluer les préparations entières et non la seule berbérine. Ce choix est scientifiquement justifié, mais il crée une complexité considérable : la composition d’une préparation végétale ne se réduit pas à son alcaloïde marqueur. La teneur en berbérine varie fortement selon l’origine botanique, la partie de plante utilisée, le stade de développement, la saison de récolte, le procédé d’extraction (solvant, température, ratio drogue/solvant), et la méthode d’analyse.
Au-delà de la berbérine, la majorité des autres protoberberines co-présentes n’ont pas été systématiquement identifiées et quantifiées dans les études disponibles. La fraction non identifiée des préparations reste problématique pour l’évaluation de la génotoxicité des mélanges. Dans le cas d’H. canadensis, le Panel soulève explicitement que la berbérine est probablement non responsable de l’hépatotoxicité et de la cancérogénicité observées, au vu de la disproportion entre l’exposition équivalente en berbérine (~5 mg/kg/j dans la préparation hépatotoxique) et les doses sans effet de la berbérine seule. D’autres composants de la plante, dont la (−)-β-hydrastine et canadine, sont suggérés comme contributeurs potentiels de ces effets.
Dans ce contexte, une caractérisation chimique complète et reproductible des préparations (profil alcaloïdique complet, méthodes validées, traçabilité botanique) est la première étape requise par l’EFSA (Step 1) et le préalable indispensable à toute argumentation réglementaire.
La non-transposabilité des données entre espèces
L’une des difficultés les plus profondes du dossier est l’absence de données propres à la majorité des espèces, combinée à la tentation d’extrapoler à partir de la berbérine ou d’une autre espèce mieux documentée. Le Panel résiste explicitement à cette extrapolation automatique. Il stipule que les résultats d’études soumises pour une préparation ne pourront pas être automatiquement transposés à une autre, même si les teneurs en berbérine sont similaires, car les profils alcaloïdiques complets sont distincts, la fraction inconnue diffère, et les interactions entre composants peuvent varier considérablement.
Cette position est scientifiquement cohérente, mais elle implique que chaque fabricant souhaitant maintenir une espèce au catalogue devra produire ou faire référence à des données spécifiques à sa préparation. Les associations professionnelles (comme l’EHPM qui a déjà soumis des données dans le cadre de l’appel à données) représentent un levier de mutualisation important.
L’EFSA laisse toutefois une porte entrouverte : « la mesure dans laquelle les résultats peuvent être extrapolés d’une préparation à une autre sera évaluée sur la base des données fournies, et relèvera du jugement d’expert ». Des arguments solides sur la comparabilité des profils chimiques pourraient être opposés.
Le read-across pour les protoberberines
Face à l’absence de données expérimentales sur la plupart des protoberberines, le Panel ouvre la voie à une approche de read-across (lecture croisée), conditionnellement à l’application de la guidance EFSA SC 2025. Cette approche est jugée applicable pour la mutagénicité (compte tenu des alertes structurales convergentes et de la fiabilité des prédictions VEGA), mais présente une incertitude élevée pour les effets chromosomiques, en raison des limitations des modèles VEGA pour les MN in vitro et in vivo. Des données expérimentales sur au moins un autre membre de la famille protoberberine (sélectionné selon un critère de worst-case) sont nécessaires pour réduire cette incertitude.
Dans ce contexte, un argumentaire structuré de read-across appuyé sur des données PBPK (modélisation pharmacocinétique physiologiquement basée) et sur des données in vitro MN pour un alcaloïde représentatif du worst-case pourrait significativement alléger le fardeau de preuve pour l’ensemble de la famille.
La consultation publique comme espace de dialogue
Le draft étant soumis à consultation publique, la fenêtre de soumission de commentaires et de données supplémentaires constitue un levier direct. Les acteurs industriels peuvent :
Soumettre des commentaires sur les points méthodologiques flous (critères d’extrapolation inter-préparations, seuil d’exposition pour valider les études in vivo, définition du worst-case pour le read-across protoberberine) ;
Apporter des données analytiques complémentaires sur le profil alcaloïdique de leurs préparations ;
Contribuer à des études toxicologiques ciblées, idéalement en consortium via les associations sectorielles, pour les espèces les mieux représentées sur le marché européen.
En conclusion
Le draft d’opinion de l’EFSA sur la berbérine et les plantes qui la contiennent est une évaluation scientifique rigoureuse, mais qui souffre d’une asymétrie de données considérable entre espèces. Si le signal génotoxique in vitro et les cas critiques d’H. canadensis et C. majus constituent des préoccupations légitimes et sérieuses, l’impossibilité d’établir un apport sûr pour l’ensemble des treize espèces reflète davantage une lacune de données qu’une preuve de danger sans équivoque.
Pour répondre aux exigences réglementaires et soutenir un dialogue constructif avec les autorités, il est essentiel de fournir des données fiables et bien ciblées, conformes aux standards OCDE et BPL, et appuyées par une caractérisation chimique précise des préparations. C’est dans ce cadre que CEHTRA accompagne les industriels, en mobilisant son expertise en toxicologie pour concevoir et réaliser des stratégies d’évaluation rigoureuses, pertinentes et directement exploitables, afin de renforcer la qualité scientifique des dossiers et faciliter leur évaluation.
Auteure : Marie LIAMIN
Références
Draft Scientific Opinion on the safety of plant preparations containing berberine (EFSA-Q-2022-00803). EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). 29 janvier 2026.
